Η πτώση της Κωνσταντινούπολης στους Οθωμανούς το 1453 προκάλεσε ένα προσφυγικό ρεύμα Εβραίων και Χριστιανών προς την Κρήτη. Λίγο μετά την κατάληψη της Πόλης ο Ηλίας Καψάλης, ραββίνος από την Κρήτη, ορίστηκε αρχιραββίνος από τον Σουλτάνο Μεχμέτ Β΄. Η θέση του έμεινε κενή μετά τον θάνατό του και μέχρι τον πρώιμο 19ο αιώνα.
Γνωρίζουμε ότι, τουλάχιστον στο Ηράκλειο, οι εντάσεις μεταξύ Χριστιανών και Εβραίων κατέληξαν ενίοτε σε βίαιες συγκρούσεις. Το ίδιο έτος με την πτώση της Πόλης, οι Εβραίοι του Ηρακλείου κατηγορήθηκαν ότι προκάλεσαν τους Χριστιανούς, σταυρώνοντας αρνιά και βλασφημώντας τα ιερά και τα όσια του Χριστιανισμού. Και οι δύο αυτές κατηγορίες ενάντια στους Εβραίους ήταν χαρακτηριστικές από τους ορθόδοξους και από τους καθολικούς Χριστιανούς. Δεν πρέπει, όμως, να παραβλεφθεί ότι ο πρώτος θρήνος για την πτώση της Πόλης αποδίδεται σε έναν Εβραίο της Κρήτης, τον Ηλία Μπελέλι.
Σταδιακά, κατά τον 15ο και 16ο αιώνα, η Καθολική και η Ορθόδοξη Εκκλησία άρχισαν να συμπλέουν σε ένα κλίμα συνεργασίας στην Κρήτη, γεγονός στο οποίο αποδίδεται και η ιδιαίτερη, υβριδική κρητο-ενετική κουλτούρα του νησιού. Αρκετοί Εβραίοι εκμεταλλεύτηκαν τους διευρυμένους ορίζοντες που άνοιγε η ενετική περίοδος στην πνευματική δραστηριότητα και ταξίδεψαν στην Ιταλία, όπου παρακολούθησαν σχολές στην Πάδοβα και τη Μάντοβα. Επίσης, οι Κρήτες Εβραίοι κράτησαν ζωντανές τις επαφές τους με άλλες εβραϊκές κοινότητες που είχαν ισχυρές ιταλικές επιρροές, όπως αυτήν της Κέρκυρας, της Ζακύνθου και του Λιβόρνο. Ιδιαίτερα ενεργοί εκείνη την περίοδο ήταν Εβραίοι από την Κρήτη με σαφή κοσμικό προσανατολισμό, όπως η οικογένεια των Δαλμέδικων.
Την ίδια στιγμή, όμως, οι Εβραίοι είχαν να αντιμετωπίσουν ένα ενωμένο χριστιανικό μέτωπο εναντίον τους. Στην Κρήτη έφταναν νέα για κερδοφόρες δραστηριότητες των Εβραίων εντός της Οθωμανικής Αυτοκρατορίας, πράγμα που ενίοτε οδήγησε σε εντάσεις. Το 1538 η κοινότητα του Ηρακλείου κατηγορήθηκε ότι έκρυβε Τούρκους και η σφαγή της αποτράπηκε την τελευταία στιγμή, με την επέμβαση των ενετικών στρατιωτικών δυνάμεων. Προς χάριν του θαύματος αυτής της διάσωσης, η κοινότητα διεξήγαγε τότε ένα Πουρίμ.
Η κατάκτηση της Κρήτης από τους Οθωμανούς χρειάστηκε περίπου όλο τον 17ο αιώνα για να πραγματοποιηθεί. Το δυτικό τμήμα του νησιού έπεσε σχετικά γρήγορα στον οργανωμένο στρατό του Γιουσούφ Πασά. Όμως, για την κατάληψη του Ηρακλείου χρειάστηκε μία 20ετής περίπου πολιορκία, έως ότου το κάστρο καταληφθεί από τους Οθωμανούς. Το 1669 οι Ενετοί έφυγαν χωρίς επιστροφή.
Η πορεία των Εβραίων της Κρήτης άλλαξε άρδην κάτω από την οθωμανική διοίκηση. Τα γκέτο στις πόλεις άνοιξαν και οι Εβραίοι μπορούσαν να κατοικήσουν και σε περιοχές που είχαν εγκαταλειφθεί από τους Ενετούς. Η Κρήτη γενικότερα μπήκε σε μια διαφορετική οικονομική τροχιά και λιμάνια όπως αυτά της Ιεράπετρας, του Ρεθύμνου και των Χανίων άρχισαν επικοινωνία με την Σμύρνη, την Αλεξάνδρεια και τη Βεγγάζη. Υπάρχουν οικογένειες Εβραίων της Κρήτης που τεκμηριώνουν αυτή τη σχέση: οι Κωνσταντίνη (από την Κωνσταντία της βόρειας Αφρικής), οι Μινέρβο (από την Αλεξάνδρεια), οι Μιζραχή (από τη Σμύρνη) και άλλα ονόματα που φαίνεται ότι άνηκαν σε Εσκενάζι Εβραίους από την Ευρώπη.
Από την πτώση της δυτικής Κρήτης στους Οθωμανούς, το 1646, αρκετοί Κρήτες εξισλαμίστηκαν. Ιδιαίτερα οι μεγαλοκτηματίες, απόγονοι ενετο-κρητικών οικογενειών, έγιναν μουσουλμάνοι μέσα από την δραστηριότητα προσηλυτισμού του τάγματος των Δερβίσηδων στην Κρήτη. Οι Εβραίοι συνέχισαν να έχουν επαφές με τη Βενετία και το Ιόνια Νησιά και ορισμένοι μετοίκησαν εκεί.
Κατά τον 19ο αιώνα σημειώθηκαν αρκετές εξεγέρσεις στην Κρήτη. Η γενικότερη κατάσταση επιδεινωνόταν και κάποιοι Εβραίοι μετανάστευσαν. Εκτιμάται ότι το 1817 είχαν απομείνει περίπου 150 οικογένειες συνολικά σε Χανιά και Ηράκλειο. Το 1858 υπήρχαν 907 Εβραίοι σε όλο το νησί και το 1881 μόνο 647, οι περισσότεροι από τους οποίους ήταν στα Χανιά. Ενίοτε κατηγορούνταν για συκοφαντία του αίματος. Το 1887, για παράδειγμα, ο ίδιος ο Σουλτάνος κλήθηκε να παρέμβει σε ένα τέτοιο βίαιο επεισόδιο.
Οι εντάσεις του 19ου αιώνα στο νησί μπορούν να τεκμηριωθούν και από τους τέσσερις τάφους ραββίνων, που βρίσκονται στη νότια αυλή της Συναγωγής. Η νωρίτερη ταφή είναι αυτή του ραββίνου Χιλέλε Εσκενάζι, που πέθανε το 1710. Προφανώς, ήταν αδύνατο να μεταφερθεί η σωρός του από την εβραϊκή συνοικία στο εβραϊκό νεκροταφείο, που ήταν εκτός των τειχών, λόγω χριστιανικού όχλου που πρέπει να εμπόδισε τη διεξαγωγή της μεταφοράς και της κηδείας. Έτσι, αποφασίστηκε τελικά να ταφεί ο ραββίνος στον χώρο της Συναγωγής.
Αργότερα, μεταξύ 1821 και 1845, τρεις ακόμη ραββίνοι (ο Ιωσήφ μπεν Σαλόμ, ο αδερφός του Βαρούχ μπεν Σαλόμ κι ο Αβραάμ Χαμπίμπ της Καλλίπολης), θάφτηκαν παραδίπλα. Αναμφισβήτητα, ο περιορισμός αυτός ορίστηκε από βίαιες συνθήκες, μιας και τα έτη των θανάτων τους αφορούν περιόδους έξαρσης των αντιεβραϊκών αντιλήψεων τόσο στην Κρήτη, όσο και στην ηπειρωτική Ελλάδα.